"Пиккио" лақап атымен танымал болған Де Систи клубтық мансабында екі рет (1960-65, 1974-79) туған қаласы "А.С. Рома" және ACF Fiorentina (1965-74) командаларында ойнап, екі клубпен де бірнеше отандық және халықаралық титулдарға ие болды. Серия А-да дебютін 1961 жылдың 12 ақпанында "Удинезеге" 2:1 есебімен ұтылып, "Рома" клубымен бірге өткізді. Ол өзінің ең табысты кезеңін Фиорентинада өткізді, оның ішінде 1969 жылы лига чемпионы атанды.
1974 жылы "Ромаға" оралғанға дейін клубтың жалпы саны бойынша екінші орынды иеленді. Ол 1964 және 1966 жылдары екі клубпен бірге Италия кубогын жеңіп алды.